Hlavní postava, východoevropan Niko Bellic přijíždí za svým bratrancem Romanem do Liberty City. Vidí před sebou "americký sen", Roman mu totiž píše dopisy typu "mám několik sportovních aut" a Niko se rozhodne odcestovat a hledat nový domov. Skutečnost je ale jiná, Roman lhal a topí se v dluzích. Navíc je zapleten s mafií a jeho jediná obživa je taxislužba v Brokeru, chudinské čtvrti.
Niko ale nepřijel jen za novým domovem a novou příležitostí k životu, ale také utíká před svou vlastní minulostí v jeho domovině. Druhý trailer také napověděl, že Niko zoufale někoho hledá. Koho hledá a před čím utekl ale nikdo neví - Rockstar nám možná naservíruje rozsáhlý příběh a Nikovu minulost nebudeme nejspíš znát předem, ale budeme se jí pomalu dozvídat.
Příběh sice nenavazuje na žádnou z událostí z GTA III ani z Liberty CIty Stories, ale Rockstar nevyloučil, že se tu některé už známé postavy objeví. Druhý trailer nám naznačil přítomnost gangu Diablos a to tím, že na jedné zdi je nakreslen jejich vůdce El Burro. Příběh by se ale každopádně měl točit okolo úplně jiných věcí a prý nepůjde o to, stát se nejvýše postaveným gangsterem v Liberty CIty, ale o to přežít.
